Theo thần thoại Hy Lạp cổ đại, Lesbos là vị thần bảo trợ cho hòn đảo. Macar được cho là vị vua đầu tiên có nhiều "con gái" để lại tên của họ cho một số thị trấn lớn hiện nay. Trong thần thoại cổ đại, "chị/em gái" của ông, Canace, đã bị giết chết để ông có thể lên ngôi. Homer đề cập tới đảo với tên "Macaros edos", chỗ của Macar. Các ghi chép của người Hittites từ cuối thời đại đồ đồng ghi tên đảo là Lazpa và có một dân số đáng kể đủ để cho phép người Hittite "mượn các vị thần của họ" (có lẽ là tượng thần) để chữa bệnh cho vị vua của mình khi các thần địa phương không sẵn sàng đến. Người ta tin rằng những người đến từ lục địa Hy Lạp, chủ yếu là từ Thessaly, những người đã đến đảo vào cuối thời đại đồ đồng và để lại đây phương ngữ Aeolic của tiếng Hy Lạp, được ghi lại trong các bài thơ của Sappho.

Nhiều đồ gốm sứ có màu xám đã được tìm thấy trên đảo và sự thờ cúng Cybele, nữ thần đất mẹ của vùng Anatolia, điều này cho thấy sự liên tục về văn hóa của các cư dân từ thời đồ đá mới. Khi vua Ba Tư Cyrus Đại đế đánh bại Kroisos (546 TCN) dân cư tại các thành phố Hy Lạp của Anatolia và các đảo lân cận trở thành thần dân Ba Tư và điều này duy trì cho đến khi Ba Tư bị người Hy Lạp đánh bại trong trận Salamis (480 TCN). Đảo được quản lý bởi một chính thể đầu sỏ vào thời kì cổ xưa, sau đó là chính quyền gần như dân chủ trong thời cổ đại. Trong một giai đoạn ngắn, hòn đảo là thành viên của liên minh Athens. Trong thời kỳ văn minh Hy Lạp hóa (Hellenistic), hòn đảo nằm dưới quyền cai trị của các vương quốc Diadochi cho đến năm 79 TCN khi nó rơi vào La Mã.

Vào thời Trung cổ, đảo thuộc về đế quốc Đông La Mã. Năm 803, Nữ hoàng Đông La Mã Irene đã lưu vong đến Lesbos, bà buộc phải xe sợi len để sống và đã mất tại đây.

Sau cuộc Thập tự chinh lần thứ 4 (1202–1204), hòn đảo về tay của Đế quốc Latinh, song lại bị Đông La Mã tái chinh phục vào năm 1247. Năm 1355, đảo được trao cho gia đình Gattilusi Cộng hòa Genova vì các lý do kinh tế và chính trị. Hòn đảo bị đế chế Ottoman chinh phục vào năm 1462. Và vẫn nằm dưới quyền kiểm soát của người Thổ Nhĩ Kỳ, với tên gọi Midilli trong tiếng Thổ, cho đến năm 1912 khi đảo bị các lực lượng Hy Lạp chiếm trong Chiến tranh Balkan lần thứ 1. Các thành phố Mytilene và Mithymna là các giáo khu từ thế kỷ 5.

Các hiện vật lâu đới nhất được tìm thấy trên đảo có niên đại từ thời kỳ đồ đá cũ.[3] Các điểm khảo cổ quan trọng trên đảo là hang động từ thời kỳ đồ đá mới Kagiani, có thể là nơi trú ẩn của các mục đồng, điểm định cư thời kỳ đồ đá mới Chalakies, và khu cư trú trải rộng Thermi (3000–1000 TCN). Khu cư trú lớn nhất được tìm thấy tại Lisvori (2800–1900 TCN) là một phần của vùng bị ngập trong lớp nước ven biển nông. Ngoài ra còn có một số tàn tích từ thời cổ xưa, Hy Lạp và La Mã cổ đại. Dấu vết còn lại của thời kỳ Trung cổ trên đảo là ba lâu đài nguy nga.